在藥物化學(xué)領(lǐng)域，傳統(tǒng)動(dòng)力學(xué)方程建立需要校準(zhǔn)模型，使用釜式反應(yīng)器獲得相關(guān)數(shù)據(jù)是一件費(fèi)時(shí)費(fèi)力的工作。但是，與光譜儀器集成的連續(xù)流反應(yīng)器可快速收集豐富的光譜數(shù)據(jù)信息。測(cè)量的光譜數(shù)據(jù)和校準(zhǔn)模型可用于監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展，闡明反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，并有效地獲得反應(yīng)機(jī)理見解。通常使用傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器在不同時(shí)間取樣，獲得的濃度信息會(huì)受到傳質(zhì)傳熱的影響，得不到本征動(dòng)力學(xué)模型。
本文將闡述利用康寧反應(yīng)器得高效傳熱傳質(zhì)特征，集成在線光譜工具，實(shí)時(shí)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，避免離線分析造成結(jié)果偏離。提出一種不需要校準(zhǔn)模型的半監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)方法，自動(dòng)識(shí)別反應(yīng)機(jī)理方程的系數(shù)及擬合不同動(dòng)力學(xué)方程，通過(guò)不同動(dòng)力學(xué)方程擬合的信息熵AIC（Akaikeinformationcriterion）來(lái)選擇較為合適的動(dòng)力學(xué)方程。
實(shí)驗(yàn)裝置示意圖
一、實(shí)驗(yàn)裝置
康寧反應(yīng)器（AFR）與原位紫外可見分光光度計(jì)（JASCOV-670）集成。實(shí)驗(yàn)裝如圖所示。反應(yīng)是在兩個(gè)康寧AFR流體模塊中進(jìn)行，每個(gè)模塊體積為0.45ml。使用溫控器（JULABOGmbH）來(lái)進(jìn)行溫度控制。HPLC泵（TeledyneSSI）用于將試劑輸送入反應(yīng)器。將反應(yīng)器出口處的混合物稀釋，使得反應(yīng)被淬滅，反應(yīng)物料濃度位于線性范圍內(nèi)（比爾-朗伯特定律）不同停留時(shí)間下的光譜數(shù)據(jù)在波長(zhǎng)范圍為200–600nm收集3份,3倍停留時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)后才收集數(shù)據(jù)。
不同停留時(shí)間下的光譜數(shù)據(jù)
二、通過(guò)半監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)的方法確定反應(yīng)方程
通過(guò)對(duì)光譜數(shù)據(jù)矩陣的秩的分析，得到Wittig反應(yīng)的方程數(shù)為3.而通過(guò)對(duì)化學(xué)計(jì)量數(shù)的矩陣的秩的分析方程數(shù)為4.可能原因是因?yàn)楫悩?gòu)體H和I的反應(yīng)速率是相互依賴。為了計(jì)算反應(yīng)進(jìn)度，至少需要3組在3個(gè)不同停留時(shí)間下的離線濃度分析數(shù)據(jù)（離線使用HPLC確認(rèn)濃度）。離線分析得到A，B，G和J的濃度，從而確認(rèn)Wittig反應(yīng)方程，如下圖。
不同停留時(shí)間下的樣品的HPLC譜圖和A,B,G和J的濃度
Wittig反應(yīng)方程
三、通過(guò)信息熵AIC確定最佳反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方程及其相關(guān)參數(shù)
使用前面獲得的數(shù)據(jù)和候選動(dòng)力學(xué)方程進(jìn)行擬合，并計(jì)算出其信息熵AIC，選擇最小的AIC值的動(dòng)力學(xué)方程。r1=k1CA2,r2=k2CA,r4=k4CACF。
95%置信區(qū)間下的參數(shù)值為（下圖所示）：
本文提出了一種新的不需要校準(zhǔn)的半監(jiān)督學(xué)習(xí)方法來(lái)識(shí)別反應(yīng)方程的計(jì)量數(shù)，動(dòng)力學(xué)模型，及其參數(shù)計(jì)算。利用康寧反應(yīng)和在線紫外光譜的集成快速自動(dòng)地取得需要的數(shù)據(jù)。并通過(guò)模型計(jì)算最少需要的標(biāo)記數(shù)據(jù)（即離線HPLC分析濃度數(shù)據(jù)）來(lái)確認(rèn)最終動(dòng)力學(xué)方程。
在獲取反應(yīng)進(jìn)度的濃度數(shù)據(jù)時(shí)，傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器通常因?yàn)榈托У膫髻|(zhì)傳熱，讓數(shù)據(jù)糅合了傳質(zhì)傳熱的影響，不利于得到本征動(dòng)力學(xué)方程，利用了康寧微通道這一高效的傳質(zhì)傳熱的特征來(lái)消除傳質(zhì)傳熱的干擾。
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