秒變“醇”香：連續(xù)流技術(shù)如何解鎖醛酮還原新潛力？

圖1：康寧微反應(yīng)器中α,β-不飽和醛的選擇性還原過程

值一提的是，在微量三氯化鈰催化下，團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和羰基化合物的高效選擇性連續(xù)還原（如圖1所示），即Luche還原反應(yīng)的連續(xù)化。

實(shí)驗(yàn)設(shè)備：本次實(shí)驗(yàn)在康寧Low Flow（低流量）微通道反應(yīng)器上進(jìn)行。使用6個(gè)帶心形混合結(jié)構(gòu)的玻璃模塊，每個(gè)模塊的持液體積為0.45mL，其中第一個(gè)模塊主要起原料混合和預(yù)加熱的作用，并在后5個(gè)模塊充分反應(yīng)，在反應(yīng)器出口用熱電偶檢測(cè)溫度。

A，B – 進(jìn)料泵；

Cin ，Cout - 恒溫循環(huán)浴的“進(jìn)”和“出”;

D - Corning®低流量反應(yīng)器的混合模塊;

E - 測(cè)量反應(yīng)混合物溫

實(shí)驗(yàn)操作：原料以1,4-二氧六環(huán)作溶劑，硼氫化鈉溶于甲醇，并加入5%的甲醇鈉作為穩(wěn)定劑。反應(yīng)在連續(xù)流出口用醋酸水溶液進(jìn)行淬滅。

作者以苯乙酮為模板底物，研究了該反應(yīng)在連續(xù)流中的工藝條件。

圖2：溫度、還原劑當(dāng)量、停留時(shí)間對(duì)還原反應(yīng)的影響

• 還原劑硼氫化鈉使用2當(dāng)量，溫度范圍20-60°C（如圖2所示），60°C，100秒轉(zhuǎn)化率最高可達(dá)98%，實(shí)驗(yàn)測(cè)得反應(yīng)的活化能約為30±5 kJ/mol。

• 硼氫化鈉當(dāng)量降低至1.25 eq時(shí)，其他條件相同的情況下，收率92%，通過延長(zhǎng)停留時(shí)間能使得收率達(dá)到99%以上。

在得到了最優(yōu)條件后，作者對(duì)該反應(yīng)對(duì)于其他酮、醛類底物的普適性進(jìn)行了拓展。

圖3：該反應(yīng)在酮類底物中的應(yīng)用

對(duì)于大多數(shù)芳香酮和脂肪酮類，使用2當(dāng)量的硼氫化鈉，在20-80秒內(nèi)能以98%以上的轉(zhuǎn)化率還原到對(duì)應(yīng)的醇（見圖3）。

圖4：該反應(yīng)在醛類底物中的應(yīng)用

醛基底物活性更高，只需使用1當(dāng)量的硼氫化鈉，且停留時(shí)間能夠縮短至20秒，即可完成轉(zhuǎn)化（見圖4）。

對(duì)α,β-不飽和羰基化合物，即Luche還原反應(yīng)探索。

圖5：該反應(yīng)體系在Luche還原中的應(yīng)用

• 在傳統(tǒng)的釜式工藝中，Luche還原需要使用1當(dāng)量的稀土金屬化合物三氯化鈰催化，而在微通道反應(yīng)器中，可以大幅降低至0.2當(dāng)量達(dá)到同樣的反應(yīng)效果。

• 以底物11為例，隨著催化量的提高，烯醇產(chǎn)品的選擇性也逐漸提高，至催化量20%時(shí)，選擇性可以達(dá)到96%（圖5，Entry 3）。

• 而對(duì)于其他一些大位阻和大共軛體系的底物來說，Luche反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性有一定的降低，提高選擇性可以通過繼續(xù)增加三氯化鈰的量來實(shí)現(xiàn)。