從平凡到非凡：三家合作共創(chuàng)綠色光氧化奇跡

自2021年起，Almac Sciences與康寧公司合作，利用康寧®高通量-微通道反應(yīng)器（AFR）技術(shù)提升光化學(xué)反應(yīng)能力，旨在開(kāi)發(fā)更高效的連續(xù)流合成路線，更好的應(yīng)對(duì)制藥及精細(xì)化工領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。

研究人員使用的康寧光化學(xué)反應(yīng)器

• 根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)的廣泛記載，已明確展示了多種金屬催化劑在催化特定反應(yīng)中的應(yīng)用，但這些反應(yīng)體系普遍依賴于純氧作為氧化劑。

• 另一方面，醌類(lèi)化合物，特別是蒽醌-2-磺酸鈉（SAS），其實(shí)際應(yīng)用卻受限于較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，有時(shí)甚至需要長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。

鑒于上述現(xiàn)狀，科研工作者正積極探索利用連續(xù)流技術(shù)的創(chuàng)新路徑，旨在開(kāi)發(fā)一種高效、可擴(kuò)展的苯基化合物連續(xù)光氧化工藝。

圖1. 蒽醌-2-磺酸鈉(SAS)光催化循環(huán)機(jī)理

SAS的催化機(jī)制清晰表明，光催化劑在從底物攫取一個(gè)氫原子后，必須經(jīng)歷與另一分子氧氣的反應(yīng)才能復(fù)原為SAS。因此，氧氣量在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色。

此過(guò)程中，過(guò)氧化物中間體可能先轉(zhuǎn)化為醇類(lèi)副產(chǎn)物，隨后進(jìn)一步氧化成目標(biāo)酮產(chǎn)物；或者，過(guò)氧化物中間體直接轉(zhuǎn)化為酮產(chǎn)物。

基于上述的機(jī)理理解，研究人員精心選取了二苯甲烷(1a)作為典型反應(yīng)底物。

表1 模板反應(yīng)

在標(biāo)準(zhǔn)條件下，采用20 mol%的SAS催化劑，其催化循環(huán)確保了每輪反應(yīng)僅需0.2當(dāng)量的氧氣用于再生，剩余氧氣則全部貢獻(xiàn)于二苯甲酮的生成。

在反應(yīng)底物1ml/min，空氣流速24.8ml/min，光源375nm，50°C條件下，二苯甲烷實(shí)現(xiàn)了近乎完全的轉(zhuǎn)化，通過(guò)精確的核磁氫譜分析，確認(rèn)了二苯甲酮的產(chǎn)率高達(dá)92%。

研究人員致力于將此流動(dòng)過(guò)程實(shí)現(xiàn)安全穩(wěn)定放大。以在4小時(shí)和6小時(shí)的周期內(nèi)分別生成多克級(jí)的產(chǎn)品2a和2d。

表2. 放大及普適性研究

小規(guī)模試驗(yàn)中的產(chǎn)率得到了重復(fù)。這表明該過(guò)程在穩(wěn)態(tài)條件下是穩(wěn)定的（參見(jiàn)表 2）。在這兩種情況下，粗產(chǎn)品中均發(fā)現(xiàn)殘留有少量底物及相應(yīng)的仲醇（約5-10%），這與之前的觀察結(jié)果一致。

鑒于酮和醛產(chǎn)物形成反應(yīng)性的差異，作者決定在光氧化條件下采用如1-乙基-4-甲基苯（1o）等底物，如圖2所示。

圖2. 1-乙基-4-甲基苯的光氧化

研究揭示，酮2o是主要的生成產(chǎn)物，而醛3o和雙重氧化產(chǎn)物2m作為次要產(chǎn)物獲得。當(dāng)改變反應(yīng)條件時(shí)，這一結(jié)果得以重現(xiàn)，并且酮2o約占粗產(chǎn)品的45%，表明還生成了不同的部分氧化中間體。

光催化工藝創(chuàng)新：

以SAS為催化劑，實(shí)現(xiàn)烷基苯光氧化制酮醛，連續(xù)流工藝縮短停留至60秒內(nèi)，提升效率。采用壓縮空氣供氧，結(jié)合康寧AFR反應(yīng)器，綠色環(huán)保，減排顯著。

工藝優(yōu)化與通用性：

優(yōu)化流速、催化劑量及光源波長(zhǎng)，提升反應(yīng)效果。該法通用性強(qiáng)，適應(yīng)多底物，反應(yīng)靈活，支持定制化生產(chǎn)。穩(wěn)態(tài)運(yùn)行6小時(shí)，驗(yàn)證工業(yè)化潛力。

康寧AFR前景展望：

未來(lái)，性能優(yōu)化與跨界融合將拓展其應(yīng)用，推動(dòng)光催化技術(shù)快速發(fā)展。